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Nov 29, 2023

Atterramento di ADAMTSL3

Communications Biology volume

Biologia delle comunicazioni volume 5, numero articolo: 1392 (2022) Citare questo articolo

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L’insufficienza cardiaca è una delle principali cause di morbilità e mortalità in tutto il mondo e può derivare da un sovraccarico pressorio, in cui il rimodellamento cardiaco è caratterizzato da ipertrofia e morte dei cardiomiociti, fibrosi e infiammazione. Nei cuori indeboliti, il fattore di crescita trasformante (TGF)β guida i fibroblasti cardiaci (CFB) alla differenziazione dei miofibroblasti causando un'eccessiva produzione di matrice extracellulare e il rimodellamento cardiaco. Sono necessarie nuove strategie per indirizzare la segnalazione patologica del TGFβ nell’insufficienza cardiaca. Qui mostriamo che la glicoproteina secreta ADAMTSL3 regola il TGFβ nel cuore. Abbiamo scoperto che topi knock-out per Adamtsl3 sviluppano disfunzione cardiaca esacerbata e dilatazione con aumento della mortalità, e i cuori mostrano un aumento dell'attività del TGFβ e dell'attivazione del CFB dopo sovraccarico di pressione dovuto al bendaggio aortico. Inoltre, la sovraespressione di ADAMTSL3 nei CFB in coltura inibisce la segnalazione del TGFβ, la differenziazione dei miofibroblasti e la sintesi del collagene, suggerendo un ruolo cardioprotettivo per ADAMTSL3 regolando l'attività del TGFβ e il fenotipo del CFB. Questi risultati giustificano future indagini sui potenziali effetti benefici di ADAMTSL3 nell’insufficienza cardiaca.

L'insufficienza cardiaca è una delle principali cause di morbilità, ospedalizzazione e mortalità in tutto il mondo e colpisce il 2-3% della popolazione1. In caso di sovraccarico pressorio, il miocardio si rimodella con tipiche risposte fisiopatologiche tra cui ipertrofia e morte dei cardiomiociti, fibrosi e infiammazione, con una crescita ipertrofica che spesso precede l'insufficienza cardiaca dilatativa2.

La matrice extracellulare (ECM) è fondamentale per il mantenimento dell’integrità strutturale e funzionale del cuore e i fibroblasti cardiaci (CFB) sono i principali produttori di ECM nel cuore3. Durante l'insufficienza cardiaca, i CFB vengono attivati ​​e transdifferenziati in miofibroblasti altamente proliferanti e produttori di ECM3,4, caratterizzati da una robusta espressione di actina del muscolo liscio α (α-SMA)5,6. Questo processo è fondamentale nella guarigione delle ferite, tuttavia, un'eccessiva attivazione del CFB guida il rimodellamento cardiaco patologico attraverso l'attivazione del fattore di crescita, l'infiammazione, la ridotta conduttanza elettrica e l'aumento della rigidità miocardica, derivanti dall'aumento della deposizione di collagene e della reticolazione nella fibrosi cardiaca3,7. Il fattore di crescita trasformante (TGF)β è necessario per l'attivazione del CFB5 e rappresenta un obiettivo terapeutico interessante nell'insufficienza cardiaca8. Tuttavia, l’inibizione diretta del TGFβ è limitata da effetti fuori bersaglio9,10 ed è necessaria una migliore comprensione dell’attivazione del CFB mediata dal TGFβ nel cuore per migliorare gli esiti dell’insufficienza cardiaca.

Le proteine ​​​​matricellulari sono molecole regolatrici, non strutturali, espresse dinamicamente nell'ECM7 cardiaco. Recentemente abbiamo identificato che una famiglia di sette membri di proteine ​​matricellulari, il dominio simile a una disintegrina e metalloproteasi con proteine ​​simili a motivi trombospondina di tipo 1 (ADAMTSL), è sovraregolata nell'insufficienza cardiaca sperimentale e clinica11. Gli ADAMTSL sono strutturalmente correlati alle proteasi ADAMTS ECM12, ma mancano di un dominio catalitico, lasciando la loro funzione biologica in gran parte sconosciuta. Prove sempre più numerose indicano un ruolo nella regolazione del TGFβ, poiché diversi ADAMTSL legano e regolano le microfibrille di fibrillina e la proteina latente legante il TGFβ (LTBP)1, che sequestrano il TGFβ nell'ECM13,14. Varianti nei geni ADAMTSL fenocopiano le fibrillinopatie, con segnalazione disregolata del TGFβ come caratteristica molecolare coerente11,15,16,17.

Qui riportiamo la generazione e la caratterizzazione di un topo con inattivazione mirata di Adamtsl3 (L3-KO), che abbiamo utilizzato per studiare ADAMTSL3 nel cuore sovraccarico di pressione. Abbiamo scoperto che i topi L3-KO sviluppano disfunzione e dilatazione cardiaca, con mortalità più elevata, e maggiore attività del TGFβ e attivazione del CFB dopo sovraccarico di pressione indotto dal bendaggio aortico (AB). La sovraespressione di ADAMTSL3 nei CFB umani in coltura ha inibito l’attività del TGFβ e la conversione dei miofibroblasti, con conseguente riduzione dell’espressione dell’ECM e della sintesi del collagene.