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Nov 29, 2023

Insulina

Nature Cardiovascular Research

Nature Cardiovascolare Research volume 1, pagine 1195–1214 (2022)Citare questo articolo

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L’insufficienza cardiaca (HF) è un’epidemia cardiovascolare globale in aumento guidata dall’invecchiamento e dall’infiammazione cronica. Poiché la popolazione anziana continua ad aumentare, sono urgentemente necessari trattamenti di precisione per il declino cardiaco correlato all’età. Qui riportiamo che l'espressione cardiaca e ematica di IGFBP7 è fortemente aumentata nei pazienti con scompenso cardiaco cronico e in un modello murino di scompenso cardiaco. In un modello di HF murino con sovraccarico di pressione, il deficit di Igfbp7 ha attenuato la disfunzione cardiaca riducendo il danno infiammatorio cardiaco, la fibrosi tissutale e la senescenza cellulare. IGFBP7 ha promosso la senescenza cardiaca stimolando la soppressione dipendente da IGF-1R/IRS/AKT di FOXO3a, prevenendo la riparazione del DNA e la disintossicazione delle specie reattive dell'ossigeno (ROS), accelerando così la progressione dell'HF. In vivo, il knockdown Igfbp7 del miocita cardiaco mediato da AAV9-shRNA ha indicato che l'IGFBP7 miocardico regola direttamente il rimodellamento cardiaco patologico. Inoltre, la neutralizzazione di IGFBP7 mediata da anticorpi in vivo ha invertito la soppressione di FOXO3a indotta da IGFBP7, ripristinato la riparazione del DNA e i segnali di disintossicazione dai ROS e attenuato l'HF indotto dal sovraccarico di pressione nei topi. Di conseguenza, il targeting selettivo dei percorsi di senescenza regolati da IGFBP7 può avere un ampio potenziale terapeutico per l’HF.

L'insufficienza cardiaca (HF) è una sindrome clinica associata ad elevata mortalità e scarsa qualità della vita, con una prevalenza che aumenta sostanzialmente negli anziani1. Durante l’invecchiamento, il deterioramento della struttura e della funzione cardiaca, insieme alla ridotta capacità di risposta allo stress, alle lesioni e all’infiammazione del miocardio, porta ad una maggiore suscettibilità all’HF2,3,4. I processi miocardici descritti nello scompenso cardiaco comprendono un eccessivo stress ossidativo, un'infiammazione cronica di basso grado e un'accelerata senescenza cardiovascolare5,6. La senescenza cellulare, uno stato permanente di arresto del ciclo cellulare in risposta a vari fattori di stress, è emersa come un contributo fondamentale all’invecchiamento e alle malattie cronologiche legate all’età7. I disturbi cronologici legati all'età, tra cui lo scompenso cardiaco e l'aterosclerosi, sono collegati a un aumento dell'accumulo di cellule senescenti nel cuore e nei vasi8. Le cellule senescenti diventano patogene rilasciando una varietà di molecole proinfiammatorie e degradanti la matrice, note come fenotipo secretorio associato alla senescenza (SASP), che mediano l'infiammazione cronica di basso grado e il rimodellamento dei tessuti, causando un progressivo deterioramento funzionale e, infine, una disfunzione cardiaca9, 10. Nonostante un notevole aumento della ricerca sulle cause e sulla fisiopatologia dello scompenso cardiaco legato all’età cronologica, le strategie per la prevenzione o il targeting della causa rimangono sfuggenti. Inoltre, la senescenza cardiovascolare è stata finora studiata solo con parsimonia.

Nel nostro laboratorio, abbiamo studiato potenziali nuovi meccanismi che portano allo scompenso cardiaco cronologico correlato all'età attraverso la scoperta e la validazione di biomarcatori clinici. Uno dei biomarcatori più robusti identificati fino ad oggi è IGFBP7 (rif. 11,12). Sulla base dei dati clinici iniziali, l'IGFBP7 è stato suggerito, in una recente dichiarazione di consenso sui biomarcatori dell'American Heart Association, come un importante biomarcatore per la prognosi e la diagnosi di HF13. Successive convalide in coorti indipendenti di scompenso cardiaco cronico hanno dimostrato, nello studio RELAX HF del National Institutes of Health, che IGFBP7 è un biomarker della disfunzione diastolica e della capacità funzionale14,15,16,17. I livelli di IGFBP7 erano correlati al riempimento diastolico e alla dilatazione dell’atrio sinistro (LA) nei pazienti con scompenso cardiaco, e il trattamento con sacubitril-valsartan ha ridotto i livelli di IGFBP718. IGFBP7 è efficace quanto il peptide natriuretico pro-encefalico N-terminale (NT-proBNP) ma indipendente da NT-proBNP nel fornire diagnosi e prognosi in pazienti che presentano dispnea e scompenso cardiaco acuto dove concentrazioni elevate di IGFBP7 predicono eventi cardiovascolari avversi maggiori e sono correlate con gravità della malattia e anomalie strutturali del cuore19,20. È importante sottolineare che il livello plasmatico di IGFBP7 ha predetto in modo indipendente l'ipertrofia ventricolare sinistra e il rimodellamento cardiaco all'ecocardiografia, ma ha anche predetto in modo efficace la mortalità per tutte le cause in uno studio sull'invecchiamento comunitario di 10 anni su pazienti di età pari o superiore a 65 anni21. Oltre al suo valore prognostico e diagnostico, l'aumento delle concentrazioni plasmatiche di IGFBP7 ha anche previsto eventi renali e cardiaci tra i partecipanti con diabete di tipo 2 e alti rischi cardiovascolari nel recente studio di valutazione cardiovascolare canagliflozin (un inibitore SGLT2)22. Un valore crescente di IGFBP7 era ancora più predittivo di un esito peggiore rispetto a un livello elevato al basale, il che indicava che i livelli di IGFBP7 sono i migliori predittori dell’efficacia dell’inibitore SGLT2, quest’ultimo un agente con ampie proprietà protettive cardiorenali e metaboliche e, a sua volta, prevenzione dell’HF22. .